Действие игры Serious Sam 3 разворачивается в 22 веке на территории Египта. Игровая архитектура состоит в основном из древних храмов, заброшенных городов и пирамид.
К привычному набору монстров, знакомых из предыдущих частей Serious Sam, были добавлены новые виды инопланетян, среди которых Scrapjack. Любого монстра в Serious Sam 3 можно не только засыпать пулеметной очередью или поджарить огнеметом, но и хорошенько надавать по морде - арсенал главного героя пополнился несколькими приемами рукопашного боя.
Кооперативным прохождением уже никого не удивишь, но когда речь идет о 16 игроках - становится действительно жарко. В Serious Sam 3 также присутствует и обычный мультиплеер с режимами Deathmatch и Beast Hunt.